可以通過溶液相和固相合成文庫. 據(jù)估計固相合成比溶液相合成更有優(yōu)勢, 兩種方法都有一些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn).
溶液相反應(yīng)
首先讓我們談?wù)勅芤合嗪铣傻膬?yōu)點(diǎn). 總體來說, 大多數(shù)的經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)都是在溶液中進(jìn)行的. 因此, (1)在溶液相合成中, 可以使用先前所有的有機(jī)合成方法而沒有任何的限制; (2)反應(yīng)物均一混合并且快速移動使得反應(yīng)機(jī)會增加; (3)在加熱反應(yīng)的例子中, 熱能通過溶液中的分子分散而被均勻轉(zhuǎn)移; (4)大量反應(yīng)可以通過控制反應(yīng)釜的大小和反應(yīng)物的數(shù)量而實現(xiàn); (5)可以在每個步驟提純并且分析反應(yīng)化合物.
但是, 也有一些缺點(diǎn), (1)在反應(yīng)完成之后, 需要的化合物和副產(chǎn)物都一起在反應(yīng)混合物中, 需要溶液化學(xué)中的分離步驟. (2)如果使用過量試劑以獲得高產(chǎn)量, 需要提純試劑. (3)如果起始物質(zhì)或副產(chǎn)物(或需要的化合物)易揮發(fā)或沉淀, 那就容易多了, 可是, 如果這些不發(fā)生, 就需要一個比較困難的后處理工作-萃取或色譜. 因此, 后處理過程通常需要更多的時間和精力勝于反應(yīng)過程. (4)自動化溶液相合成由于提純程序的復(fù)雜化而非常困難, 因而難以實現(xiàn). 
為與合成類型相符合, 溶液相文庫被分為平行合成和混合合成. 溶液相合成中的平行合成與一般的有機(jī)合成幾乎相同除了許多反應(yīng)是在反應(yīng)釜中進(jìn)行. 在本例中, 在反應(yīng)完成后后處理應(yīng)該很簡單. 如果反應(yīng)是通過控制混合材料, 壓力和溫度而完成的, 后處理只需蒸發(fā)而沒有任何其他的如萃取或色譜等提純過程, 這是理想的反應(yīng). 除此之外, 如果過量試劑或副產(chǎn)物是揮發(fā)性的或者沉淀, 就可能僅用蒸發(fā)而除去它們. 雖然可以使用酸-堿萃取或短柱色譜, 我們?nèi)孕枰紤]所有的可能. 如果上面的選擇是可行的, 就有獲得大量純凈的化合物的優(yōu)點(diǎn). 另一方面, 目標(biāo)化合物的基本結(jié)構(gòu)被在溶液中合成然后目標(biāo)化合物在固相樹脂珠上合成各種不同的官能團(tuán), 這種方法也被分類為溶液相文庫合成. 在本例中, 使用了過量的固相樹脂珠然后被過濾而去除而產(chǎn)物仍留在溶液中.
固相反應(yīng)
考慮到溶液相合成的問題, 固相合成的有的有 (1)起始材料在固相載體上被修飾, 而且反應(yīng)在固相載體上通過增加溶液來進(jìn)行, 在反應(yīng)完成后, 不想要的化合物和過量試劑被恰當(dāng)?shù)南礈爝^程提純. (2)有時過量試劑可用來獲得沒有附加提純程序的高產(chǎn)量. (3)即使分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)或多反應(yīng)位點(diǎn)的選擇性加成或選擇性取代通過溶液相合成中的溶劑稀釋來反應(yīng), 這些反應(yīng)類型在固相合成中可被無特定條件的進(jìn)行, 因為固相載體的反應(yīng)位點(diǎn)保持假溶解的條件(保存適當(dāng)?shù)木嚯x彼此). (4)即使在固相載體上的起始材料非常有毒, 我們也能安全地處理固相載體直到反應(yīng)完成. (5)自動化固相合成容易實現(xiàn), 因為簡單而且易于重復(fù)反應(yīng)和提純過程.
但是, 也有一些缺點(diǎn) (1)通常固相反應(yīng)速率不快, 因為系統(tǒng)是處于固相和溶液之間的異相系統(tǒng). (2)為構(gòu)造反應(yīng)條件, 需要較溶液相反應(yīng)更多的精力和時間, 而后者已經(jīng)發(fā)展了很多反應(yīng). (3)在反應(yīng)物被附到樹脂珠上后, 需要額外的樹脂切割反應(yīng)步驟. (4)由于載體和連接分子的原因, 反應(yīng)受到限制. (5)識別反應(yīng)中間體有些困難. (6)通常, 固相合成是不適于獲得大量化合物的. (7)如果副產(chǎn)物被附到了樹脂上, 副產(chǎn)物只能在最后一個步驟被去除.
固相反應(yīng)最大的優(yōu)點(diǎn)是過程容易. 通過將試劑與溶劑在樹脂上混合而使反應(yīng)進(jìn)行, 反應(yīng)之后樹脂以恰當(dāng)?shù)娜軇┻^濾和洗滌, 構(gòu)成一個循環(huán)步驟. 反應(yīng)經(jīng)過幾步完成, 最終產(chǎn)物附到樹脂上, 然后通過樹脂切割反應(yīng)而獲得. 根據(jù)對化合物純度的需要, 需要額外的提純過程.
固相合成中最常用的載體是直徑為數(shù)十或數(shù)百μ m 的樹脂珠(1000 μm = 1 mm). 樹脂是無定形有機(jī)聚合物的通常名字, 舉例來說, 松樹樹脂是一個天然的樹脂, 而合成樹脂在固相合成中應(yīng)用. 如此體積(數(shù)十或數(shù)百μm)的樹脂不能被透過多孔的過濾板, 這樣就可以除去試劑和溶劑. 具有微米單位直徑的樹脂珠有時難以轉(zhuǎn)移, 因為樹脂上產(chǎn)生了靜電而被黏附于反應(yīng)釜的內(nèi)部. 固相反應(yīng)因此在有多孔過濾板的反應(yīng)裝置中進(jìn)行, 這有利于完成過濾和洗滌等后處理. 玻璃器具或化學(xué)惰性材料如聚丙烯被用來做反應(yīng)釜. 下圖表示了一個固相合成儀器, 可以完全手工進(jìn)行反應(yīng)而不需自動化儀器的幫助.
由于不同的溶劑和樹脂的密度, 樹脂或者沉在液面以下或者浮在其上, 這會引起反應(yīng)速率變慢. 為了避免這樣, 反應(yīng)釜的頂端和底部都加了個蓋而且震動良好. 通常, 因為樹脂不能經(jīng)受劇烈的機(jī)械震動, 不推薦使用磁子或者其他材料來攪拌反應(yīng)混合物, 而是改為輕度搖動或從反應(yīng)釜底部通入空氣. 搖動儀器可以根據(jù)方向(垂直, 水平, 圓型或擺型)或速率分類為幾種類型. 如果使用輕重量的聚丙烯反應(yīng)釜, 就可以的同時處理許多反應(yīng)釜, 而且還能看到反應(yīng)釜的內(nèi)部. 然而, 聚丙烯反應(yīng)釜不能夠受熱, 如果需要加熱, 就得用玻璃的或鈦福隆(PTFE: 聚四氟乙烯)的反應(yīng)釜.
在反應(yīng)完成之后, 打開底部的蓋子并自頂端吹入空氣或氮?dú)? 也可從底部抽真空以便除去溶劑和試劑. 通常, 在這個過程中加入純?nèi)軇┎⒅貜?fù)洗滌樹脂, 因此要根據(jù)樹脂和試劑的類型慎重選擇溶劑. 舉例來說, 甲醇是一般有機(jī)合成中的好的溶劑, 但在固相合成中, 樹脂在甲醇中不能有效洗滌, 于是改用二氯甲烷. 如果樹脂要存放較長時間, 最后就以低沸點(diǎn)的溶劑洗滌樹脂, 在真空下干燥, 然后就可以存放了. 如果樹脂干燥得不好, 樹脂就會從空氣中吸潮, 所以要小心. 的確, 如果樹脂吸潮就很難除去潮氣. 另一個干燥樹脂的方法是持續(xù)通入空氣或氮?dú)?
即使可以在普通有機(jī)反應(yīng)容器中進(jìn)行大量反應(yīng)以外的固相合成, 但為了反應(yīng)過程簡單, 最好還是構(gòu)建最優(yōu)的反應(yīng)條件或通過平行反應(yīng)同時合成多種化合物. 盡管需要合理安排實驗計劃并處理數(shù)據(jù)以同時進(jìn)行多個反應(yīng), 已經(jīng)有現(xiàn)成的成果可用于短時間獲得大量結(jié)果.
Merrifield 是固相合成領(lǐng)域的先驅(qū), 他在1963年第一次發(fā)表了固相肽合成的方法, 現(xiàn)在這種方法經(jīng)過改進(jìn)后被視為自動肽合成和核苷合成的標(biāo)準(zhǔn)方法. 固相合成是文庫概念復(fù)興的核心技術(shù).
平行合成和組合合成使用的混合-裂分方法廣泛用于固相合成. 混合合成的優(yōu)點(diǎn)是容易實現(xiàn)自動化因而應(yīng)用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相載體比溶液相合成更加多樣化. 在溶液相合成中, 化合物經(jīng)由定位每個反應(yīng)釜的地址而被識別, 同樣的方法被用于固相合成. 這時, 我們利用了固相合成的產(chǎn)量高和僅通過過濾和洗滌就可提純反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn). 根據(jù)固相載體的類型而分為多針型和樹脂型, 如果采用樹脂, 那么就可以使用多種類型的過濾容器.
液相反應(yīng)
與固相合成有第一個問題是反應(yīng)在不同的系統(tǒng)中進(jìn)行導(dǎo)致低產(chǎn)率或慢的反應(yīng)速率而在溶液相反應(yīng)中就容易實現(xiàn). 一個新的方法嘗試解決這個問題然而仍保有固相合成的優(yōu)點(diǎn), 這就是使用能夠在典型溶劑中完全溶解的固相載體, 然后制造一種同種的反應(yīng)媒介. 乙烯乙二醇聚合體, 在Scripps被Kim Janda發(fā)展, 在使用的極性溶劑中同種溶解. 這個反應(yīng), 也就是說, 在極性溶劑中完成, 在反應(yīng)完成后, 加入非極溶劑以沉淀固相載體, 然后固相載體被過濾并洗滌. 這個方法, 有能夠?qū)崿F(xiàn)所有的可能反應(yīng)而且容易提純的優(yōu)點(diǎn). 因為乙烯乙二醇聚合體不能經(jīng)受強(qiáng)烈的機(jī)械震動, 不能有強(qiáng)烈的攪拌, 而且并不是所有的固相載體都沉淀了, 過濾時存在一些固相載體的損失.
溶液相反應(yīng)和固相反應(yīng)的結(jié)合
反應(yīng)中使用固相承載試劑(solid supported reagents)有一些策略, 這將結(jié)合溶液相和固相合成的優(yōu)點(diǎn). 很早以前就使用了固相承載的試劑但是在溶劑相合成中很難除去. 一個經(jīng)典的例子是用離子交換樹脂除去酸和堿. 在文庫中使用固相承載試劑的策略是使用大于普通固相反應(yīng)量的試劑. 固相承載反應(yīng)適用于沒產(chǎn)生不需要產(chǎn)物的反應(yīng). 當(dāng)反應(yīng)被完成時, 試劑在溶液中溶解然后轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物. 未反應(yīng)的固相承載試劑仍留在反應(yīng)瓶中. 過濾掉固相承載試劑后得到提純了的產(chǎn)物.
即使可以在普通有機(jī)反應(yīng)容器中進(jìn)行大量反應(yīng)以外的固相合成, 但為了反應(yīng)過程簡單, 最好還是構(gòu)建最優(yōu)的反應(yīng)條件或通過平行反應(yīng)同時合成多種化合物. 盡管需要合理安排實驗計劃并處理數(shù)據(jù)以同時進(jìn)行多個反應(yīng), 已經(jīng)有現(xiàn)成的成果可用于短時間獲得大量結(jié)果.
Merrifield 是固相合成領(lǐng)域的先驅(qū), 他在1963年第一次發(fā)表了固相肽合成的方法, 現(xiàn)在這種方法經(jīng)過改進(jìn)后被視為自動肽合成和核苷合成的標(biāo)準(zhǔn)方法. 固相合成是文庫概念復(fù)興的核心技術(shù).
平行合成和組合合成使用的混合-裂分方法廣泛用于固相合成. 混合合成的優(yōu)點(diǎn)是容易實現(xiàn)自動化因而應(yīng)用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相載體比溶液相合成更加多樣化. 在溶液相合成中, 化合物經(jīng)由定位每個反應(yīng)釜的地址而被識別, 同樣的方法被用于固相合成. 這時, 我們利用了固相合成的產(chǎn)量高和僅通過過濾和洗滌就可提純反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn). 根據(jù)固相載體的類型而分為多針型和樹脂型, 如果采用樹脂, 那么就可以使用多種類型的過濾容器.
液相反應(yīng)
與固相合成有第一個問題是反應(yīng)在不同的系統(tǒng)中進(jìn)行導(dǎo)致低產(chǎn)率或慢的反應(yīng)速率而在溶液相反應(yīng)中就容易實現(xiàn). 一個新的方法嘗試解決這個問題然而仍保有固相合成的優(yōu)點(diǎn), 這就是使用能夠在典型溶劑中完全溶解的固相載體, 然后制造一種同種的反應(yīng)媒介. 乙烯乙二醇聚合體, 在Scripps被Kim Janda發(fā)展, 在使用的極性溶劑中同種溶解. 這個反應(yīng), 也就是說, 在極性溶劑中完成, 在反應(yīng)完成后, 加入非極溶劑以沉淀固相載體, 然后固相載體被過濾并洗滌. 這個方法, 有能夠?qū)崿F(xiàn)所有的可能反應(yīng)而且容易提純的優(yōu)點(diǎn). 因為乙烯乙二醇聚合體不能經(jīng)受強(qiáng)烈的機(jī)械震動, 不能有強(qiáng)烈的攪拌, 而且并不是所有的固相載體都沉淀了, 過濾時存在一些固相載體的損失.
溶液相反應(yīng)和固相反應(yīng)的結(jié)合
反應(yīng)中使用固相承載試劑(solid supported reagents)有一些策略, 這將結(jié)合溶液相和固相合成的優(yōu)點(diǎn). 很早以前就使用了固相承載的試劑但是在溶劑相合成中很難除去. 一個經(jīng)典的例子是用離子交換樹脂除去酸和堿. 在文庫中使用固相承載試劑的策略是使用大于普通固相反應(yīng)量的試劑. 固相承載反應(yīng)適用于沒產(chǎn)生不需要產(chǎn)物的反應(yīng). 當(dāng)反應(yīng)被完成時, 試劑在溶液中溶解然后轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物. 未反應(yīng)的固相承載試劑仍留在反應(yīng)瓶中. 過濾掉固相承載試劑后得到提純了的產(chǎn)物.
氟-碳鍵表現(xiàn)出非常獨(dú)特的性質(zhì), 因為C-F是強(qiáng)極性鍵卻仍由于氟的高電荷密度而保持著較低的極化率. 換言之, 高氟烴(取代氫)保持內(nèi)部極性鍵, 但是作為分子整體卻表現(xiàn)出非極性的性質(zhì), 因而即不溶于水或醇等極性溶劑也不溶于烴等非極性溶劑, 而是產(chǎn)生第三層. 應(yīng)用這種特性, 氟標(biāo)記的文庫化合物可以被萃取到氟溶劑中而剩下其他的副產(chǎn)物和反應(yīng)物在水相或有機(jī)相中. 這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可以享受溶液相化學(xué)的優(yōu)點(diǎn), 但是如果氟試劑和溶劑的在萃取過程中的復(fù)原率不高, 由于氟材料的高價格這將是不經(jīng)濟(jì)的方法. 使用這種氟文庫的先驅(qū)是University of Pittsburgh的Dennis P. Curran教授.
