20℃±2℃還是25℃±2℃？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版，以下簡稱GMP）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。《藥品管理法》第四十三條明確規(guī)定：“從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求”。

現(xiàn)行GMP條款第十章“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中，整個第三節(jié)內(nèi)容都是針對持續(xù)穩(wěn)定性的考察，具體規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察的各項要求：第231條明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的，第234條規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察方案的具體內(nèi)容：

第二百三十一條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。

第二百三十四條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；

（三）檢驗方法依據(jù)；

（四）合格標準；

（五）容器密封系統(tǒng)的描述；

（六）試驗間隔時間（測試時間點）；

（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；

（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。

此處，對考察樣品的貯存條件規(guī)定為：應(yīng)當(dāng)采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。

2020年版《中國藥典》四部 9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則 中規(guī)定，穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗，其中長期試驗供試品貯存條件為“溫度 25℃±2℃或溫度30℃±2℃”，對于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

按照《中國藥典》凡例規(guī)定，藥品的貯存條件陰涼為不超過20℃，常溫（室溫）系指10℃～30℃。對于藥品標準規(guī)定常溫貯存的藥品，做持續(xù)穩(wěn)定性考察選擇《中國藥典》長期試驗所規(guī)定的溫度，選擇上述任一溫度即可；但對于藥品標準規(guī)定陰涼貯存的藥品，卻沒有與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。無論選哪個溫度都超出標示的貯存溫度，企業(yè)該如何選擇呢?

監(jiān)管人員意見不一

在工作中發(fā)現(xiàn)，不只是企業(yè)有困惑，檢查員中觀點也不統(tǒng)一。

一種觀點認為：對于陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察，可按照《中國藥典》（2020年版）長期試驗供試品貯存條件，選擇25℃±2℃來做。持此種觀點的人認為，這樣做才符合GMP及藥典的要求。至于超出了藥品標準規(guī)定的不超過20℃的貯存溫度，則可認為是在做挑戰(zhàn)試驗——如果25℃條件下都合格，陰涼條件就更沒有問題了。

另一種觀點則認為，陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)選擇20℃±2℃的條件來做。實踐中持有此觀點的企業(yè)從業(yè)人員和檢查員不在少數(shù)，此觀點的理由主要來自于國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）2017年8月30日作出的一則回復(fù)：對做持續(xù)性穩(wěn)定性考察是按照質(zhì)量標準的貯存條件，還是按照藥典長期試驗的規(guī)定進行，需要結(jié)合研發(fā)申報時的資料，如當(dāng)時在25℃±2℃進行的長期穩(wěn)定性研究則應(yīng)保持一致，其他情況建議在溫度20℃±2℃條件下開展。

還有人則建議，企業(yè)可在不同溫度下分別進行藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察，既可以規(guī)避法律風(fēng)險，又能達到實際考察的目的。但這樣也會給企業(yè)帶來資源的浪費，增加無效勞動，以及易帶來管理混亂、影響質(zhì)量管理體系有效運行的風(fēng)險。

充分理解持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的

按照《藥品管理法》要求，企業(yè)應(yīng)依照GMP要求組織生產(chǎn)，最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，保證的藥品質(zhì)量。GMP條款很多，包括正文及十幾個附錄，有些規(guī)定比較原則，有些則比較具體。筆者認為，正確理解運用GMP要把握好目的性，對有爭議的條款先不要想“怎么去做”，先弄清楚這么要求的目的是什么。

以本文探討的問題為例，要先理解做持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的，是為了確定藥品在標示的貯存條件下是否符合質(zhì)量標準的各項要求。在超出標示的貯存條件下，比如按照GMP要求，陰涼貯存藥品在25℃±2℃條件下做持續(xù)穩(wěn)定性考察，雖合法但不合理，做出來的結(jié)果也就失去了做持續(xù)穩(wěn)定性考察的意義。然而，藥審中心的回復(fù)并不具有法律效力，如按照上文藥審中心的回復(fù)，對陰涼貯存藥品采取20℃±2℃條件下開展持續(xù)穩(wěn)定性考察，又陷入了“合理但不合法”的局面。

而且，按照GMP要求，某些情況下應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品，重新加工、返工或回收的批次，都應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回。有文章稱“溫度和濕度的變化會影響藥品的有效期，有試驗顯示溫度升高2℃，產(chǎn)品的有效期將會縮短20%”。如果按長期試驗的25℃±2℃來做，結(jié)果不符合質(zhì)量標準或有重大不良趨勢的可能性更大，如出現(xiàn)不符合質(zhì)量標準的結(jié)果，企業(yè)是否該采取措施？

此外，持續(xù)穩(wěn)定性考察的對象是已上市藥品；至于上文有人提出的“挑戰(zhàn)試驗”，那是藥品上市前研究的事情，更不是持續(xù)穩(wěn)定性考察關(guān)心的問題。

建議：在GMP中增加特殊性規(guī)定

GMP規(guī)定持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件，“應(yīng)當(dāng)采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件�！薄�—該規(guī)定本身沒有問題。

長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，試驗的對象主要是研發(fā)申報階段的藥品，目的是確認影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況，為制定藥物的有效期提供依據(jù)。但藥典的長期試驗，除上述提到的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃，還規(guī)定對溫度特別敏感的藥物可以在溫度5℃±3℃的條件下放置；對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗可在溫度-20℃±5℃下放置。這幾個溫度分別對應(yīng)于貯存條件為常溫（10℃～30℃）、冷處（2℃～10℃）、冷凍，唯獨沒有與陰涼貯存（不超過20℃）相對應(yīng)的條件。我國藥典中長期試驗的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃，是根據(jù)國際氣候帶制定的，符合我國自然地理特點。

藥典的長期試驗主要是研發(fā)申報階段為確定藥品的有效期而做。既然藥典的長期試驗中沒有與陰涼貯存藥品對應(yīng)的溫度條件，而我國陰涼貯存的藥品占比又很大，就需要對GMP條款進行修改。

有人建議，對GMP第234條考察樣品的貯存條件修改為：應(yīng)當(dāng)采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件，貯存條件為陰涼的藥品在溫度20℃±2℃條件下開展。即增加對陰涼貯存藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的特殊性規(guī)定，從而解決實踐中合法不合理或合理不合法的問題，更好指導(dǎo)藥品從業(yè)人員合規(guī)開展工作，更好保障人民群眾用藥安全。