清潔驗(yàn)證

主要內(nèi)容

•清潔的一般要求；                       

•清潔驗(yàn)證的一般要求；

•取樣點(diǎn)、取樣面積和材質(zhì)；

•清潔驗(yàn)證的測(cè)試項(xiàng)目；

•取樣點(diǎn)、取樣和檢測(cè)；

•接受標(biāo)準(zhǔn)和限度計(jì)算；

•驗(yàn)證文件；

•重要概念(分組、參考產(chǎn)品、設(shè)備組、驗(yàn)證轉(zhuǎn)移)；

•驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)。

清潔的一般要求(1)

清潔--去除設(shè)備表面殘留或污染物的活動(dòng)。

--自動(dòng)清潔。

•在位清潔(CIP)。

•容器清洗站。

--手工清潔。

 

清潔的一般要求(2)

•通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔；

•如果用水做清潔，清潔后應(yīng)無(wú)殘留的水；

•無(wú)論在哪貯存，設(shè)備在貯存前應(yīng)干燥；

•清潔必須按照驗(yàn)證過(guò)的方法進(jìn)行，特別是手工清潔一定嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的清潔程序；

•操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)，以確保清潔過(guò)程差異最小。

 

清潔的一般要求(3)

•針對(duì)不同情況，可能使用不同的清潔程序:

--活性成分不同的產(chǎn)品；

--活性成分相同，輔料不同的產(chǎn)品；

--批組生產(chǎn)中的批間清潔和完全清潔；

--設(shè)備維護(hù)、維修后的清潔；

--新設(shè)備的初始清潔；

•應(yīng)規(guī)定設(shè)備使用后與清潔之前的最大間隔時(shí)間

•應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后至使用前的最大間隔時(shí)間

 

清潔的一般要求(4)

•清潔程序應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

-設(shè)備名稱及編號(hào)；

-產(chǎn)品名稱及編號(hào)；

-所使用的清潔劑/溶劑及濃度；

-對(duì)于清潔過(guò)程的詳細(xì)描述；

-清潔效果的檢查和記錄；

-避免被再次污染所采取的保護(hù)措施。

 

清潔驗(yàn)證的一般要求

•清潔程序應(yīng)驗(yàn)證。驗(yàn)證針對(duì)產(chǎn)品殘留、清潔劑殘留和微生物污染進(jìn)行測(cè)試。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性科學(xué)合理的制定。

•清潔驗(yàn)證中所用的分析方法需驗(yàn)證。分析方法應(yīng)有足夠的靈敏度。

•通常,清潔驗(yàn)證只針對(duì)和產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面。也要考慮到非接觸部分。要對(duì)清潔前的放置時(shí)間以及清潔后的放置時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。

•對(duì)于相似的產(chǎn)品，如果清潔程序相同，可以只選擇“最難清潔”的產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。

•通常需對(duì)連續(xù)三次清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。

•如果待清除物質(zhì)有毒或有害,可以使用與其物理化學(xué)性質(zhì)相似的“模擬物質(zhì)”。

 

主要測(cè)試項(xiàng)目

●清潔之后，對(duì)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備表面檢查

--目測(cè)無(wú)可見(jiàn)的產(chǎn)品殘留、無(wú)殘留水(溶劑)

--化學(xué)物質(zhì)殘留

•活性成分

•輔料

•清潔劑殘留

--微生物污染

•對(duì)于專用設(shè)備一可不考慮活性成分但需要考慮降解產(chǎn)物

 

驗(yàn)證的前提條件

•所使用的分析方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

•所涉及的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施系統(tǒng)以及分析儀器在驗(yàn)證活動(dòng)開(kāi)始之前必須完成確認(rèn)

•清潔驗(yàn)證開(kāi)始前，清潔程序的SOP需批準(zhǔn)或?qū)⑶鍧嵆绦蛟隍?yàn)證方案中描述

•人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)

 

取樣點(diǎn)、取樣面積和材質(zhì)

●取樣點(diǎn)

難于清潔的、難于干燥的部位一定要取到，生產(chǎn)、工程、質(zhì)量人員一起確定，也要包括設(shè)備的所有接觸產(chǎn)品的材質(zhì)

 

●取樣面積

生產(chǎn)、工程、質(zhì)量人員一起反復(fù)核實(shí)取樣面積

 

●材質(zhì)

質(zhì)量與工程人員核實(shí)設(shè)備的材質(zhì)

 

取樣(1)

•目測(cè)檢查

•表面直接取樣

--棉簽擦拭法(化學(xué)殘留、微生物)

--接觸平皿 (微生物)

•非表面直接取樣

--淋洗法取樣(化學(xué)殘留、微生物)

 

取樣(2)

●直接表面取樣

--棉簽擦拭法

•優(yōu)點(diǎn):

可直接在關(guān)鍵位置取樣

可對(duì)難溶物質(zhì)等進(jìn)行收集

•缺點(diǎn):

樣品的制備過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，可能引入誤差干擾測(cè)試

測(cè)試人員因素對(duì)結(jié)果影響較大

取樣位置存在局限

 

取樣(3)

●直接表面取樣

--棉簽擦方法實(shí)例: 

驗(yàn)證方案中定義的面積從左到右水平進(jìn)行擦拭，然后右邊的取樣面積垂直擦拭一次以確保整個(gè)面積被擦拭。使用4根浸漬溶劑(甲醇)的棉簽重復(fù)4次；棉簽儲(chǔ)存于棕色玻璃瓶中。

 

吸取50mL甲醇置于放置棉簽的錐形瓶中，超聲15分鐘。收集提取液至圓底燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干。取5.0mL甲醇溶解殘?jiān)�，通過(guò)0.45μm的濾膜過(guò)濾。

 

取樣(4)

●淋洗法取樣--最終淋洗和額外淋洗(溶劑淋洗)

-最終淋洗:測(cè)試清洗中的最后一次淋洗水 (適用于高度水溶性的物質(zhì))

額外淋洗(溶劑淋洗) :用一定量的溶劑對(duì)清潔后的設(shè)備表面進(jìn)行取樣

 

•優(yōu)點(diǎn):

可對(duì)難取樣的位置及封閉系統(tǒng)進(jìn)行取樣；

取樣面積較大；

 

•缺點(diǎn):

只適用于在溶劑中溶解性大的物質(zhì)；

淋洗液難以完全收集；

取樣面積不好控制；

 

淋洗法取樣方法實(shí)例: 

用100mL55%的異丙醇沖洗指定區(qū)域，收集沖洗液于三角瓶中，然后將沖洗液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，再用55%異丙醇沖洗三角瓶三遍，每次15mL，合并沖洗液。

將沖洗液在50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。

殘留物加55%異丙醇溶解后，用0.45μm濾膜濾過(guò)，用作樣品溶液。

 

取樣(5)

微生物取樣

直接表面取樣

接觸平皿

.棉簽擦拭(無(wú)菌棉簽蘸緩沖液在規(guī)定面積表面擦拭)

.淋洗法(用無(wú)菌緩沖液沖洗一定面積的表面)

 

測(cè)試

分析方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

.應(yīng)盡量選擇專屬性的分析方法(HPLC,TLC)

.如果經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)估，非專屬性的分析方法(如TOC)也可接受

.回收因子(RF)

.特定取樣(包括取樣方法和取樣材料)和分析方法的回收量

RF=殘留量真實(shí)值/殘留量檢測(cè)值

.RF總大于等于1

 

受以下因素影響

檢測(cè)的成分

表面(材料,粗糙程度)的類型和特性

取樣(包括取樣方法和取樣材料)

 

殘留的限度

●活性成分殘留

--劑量標(biāo)準(zhǔn):

 

ppm標(biāo)準(zhǔn):

 在下一產(chǎn)品(Y)中出現(xiàn)的殘留量(X)不大于10ppm即每千克Y中X的量小于10mg

設(shè)備上X殘留總量=10ppm(mg/kg)*Y產(chǎn)品批量

限度應(yīng)選擇劑量標(biāo)準(zhǔn)和10ppm標(biāo)準(zhǔn)中更嚴(yán)格的

 

●清潔劑殘留

在下一產(chǎn)品中出現(xiàn)的殘留量不大于100ppm

 

微生物限度(針對(duì)非無(wú)菌制劑)

--產(chǎn)品限度:表面微生物不超過(guò)下--產(chǎn)品可接受微生物量的1/10

表面限度:

.細(xì)菌總數(shù): ≤100CFU/25cm²(片劑)

       ≤50CFU/25cm²(乳膏劑)

.酵母菌和霉菌:≤10CFU/25cm²

.金黃色葡萄球菌、銅綠色假單胞菌、大腸桿菌、沙門氏菌,不能檢出/25cm²

 

 

驗(yàn)證文件

●驗(yàn)證方案

--驗(yàn)證方案是一個(gè)授權(quán)的計(jì)劃，其中描述了所有驗(yàn)證過(guò)程中必須的測(cè)試項(xiàng)目以及接受標(biāo)準(zhǔn)。此文件由以下部分組成，但不僅局限于:

.驗(yàn)證的原因；

.對(duì)于待驗(yàn)證的清潔方法的簡(jiǎn)要描述；

.所需采用的分析方法；

.所需使用的設(shè)備類型；

.需取的樣品，以及測(cè)試的條件和測(cè)試規(guī)程；

.接受標(biāo)準(zhǔn)；

.時(shí)間安排；

.人員職責(zé)；

.如果適用，驗(yàn)證開(kāi)始執(zhí)行的前提條件；

.如果適用，驗(yàn)證方案的附件清單(例如取樣計(jì)劃等)。

●驗(yàn)證報(bào)告

驗(yàn)證活動(dòng)、測(cè)試結(jié)果以及最終的評(píng)估必須全面的記錄在驗(yàn)證報(bào)告中。

--驗(yàn)證報(bào)告至少應(yīng)包括:

.對(duì)于驗(yàn)證前提的執(zhí)行情況的確認(rèn)；

.測(cè)試的結(jié)果；

.對(duì)所有相關(guān)結(jié)果的評(píng)估以及與接受標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比；

.對(duì)于驗(yàn)證方案的偏差或驗(yàn)證活動(dòng)中出現(xiàn)的偏差的評(píng)估，以及未完成的改正或預(yù)防性措施的清單；

.驗(yàn)證報(bào)告的附件清單及或額外的參考文件(如實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，報(bào)表等)；

.對(duì)于整個(gè)驗(yàn)證的正式結(jié)論。

 

清潔驗(yàn)證所涉及的概念

●分組概念

.參考產(chǎn)品一所有采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難清潔的產(chǎn)品將被指定為參考產(chǎn)品。

.設(shè)備組一有相似設(shè)計(jì)的、用于同一加工工序的設(shè)備作為一個(gè)設(shè)備組。

 

●驗(yàn)證轉(zhuǎn)移

.不同產(chǎn)品含有相同的活性成分，如果使用相同的生產(chǎn)設(shè)備和相同的清潔程序，則可只對(duì)活性成分含量最高的產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。

 

.對(duì)于使用相同的生產(chǎn)設(shè)備和相同清潔程序的不同產(chǎn)品，可僅對(duì)參考產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證(3個(gè)清潔循環(huán))。對(duì)于其他活性成分可以只進(jìn)行一個(gè)循環(huán)的測(cè)試來(lái)確認(rèn)清潔效果。

 

.同一設(shè)備組中的不同類型設(shè)備，如果清潔程序相同，針對(duì)產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證可以只在接觸面積最大的設(shè)備上進(jìn)行(最差條件)，并將驗(yàn)證結(jié)果轉(zhuǎn)移到其他設(shè)備。

 

如何選擇參考產(chǎn)品(1)

需考慮的因素

.API的活性

.毒性(LD:o)

.溶解性

.活性成分的含量

 

如何選擇參考產(chǎn)品(2)

●風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)因素

.“溶解性”一產(chǎn)品含有難溶的活性物質(zhì)

.“藥理方面”一產(chǎn)品含有高活性的活性物質(zhì)

.“配方”一產(chǎn)品含有難以清除的組分，如含油脂成分、色素或香料

 

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一第二步

-確定每一風(fēng)險(xiǎn)組中的“最差條件“產(chǎn)品。

活性成分含量:

每組中活性成分含量最高的產(chǎn)品。

溶解性:

產(chǎn)品中所含的活性成分的溶解性在組中最低。

治療劑量:

產(chǎn)品中所含的活性成分治療劑量在組中最低。

 

 

驗(yàn)證循環(huán)數(shù)

●活性成分的化學(xué)分析

參考產(chǎn)品:3個(gè)循環(huán)。

每一個(gè)附加的活性成分：1個(gè)循環(huán)。

 

●清潔劑的化學(xué)分析

在參考產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證期間，對(duì)每臺(tái)設(shè)備組執(zhí)行3個(gè)循環(huán)驗(yàn)證(與產(chǎn)品無(wú)關(guān))。

 

●微生物分析

共進(jìn)行3個(gè)循環(huán)，其中兩個(gè)循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進(jìn)行，另一個(gè)循環(huán)在清潔后閑置72小時(shí)后進(jìn)行(與產(chǎn)品無(wú)關(guān))。

 

設(shè)備清單

.放在驗(yàn)證主計(jì)劃中；

.列出每個(gè)設(shè)備組中每一類設(shè)備；

.列出所有和產(chǎn)品接觸部件的名稱、材質(zhì)、接觸面積以及照片。

 

驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)(1)

.每次清潔之后的檢查(目測(cè))；

.驗(yàn)證過(guò)的清潔方法受變更管理控制定期再驗(yàn)證；

.對(duì)于清潔方法的日常監(jiān)測(cè)。

 

驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)(2)

.對(duì)于清潔方法的日常監(jiān)測(cè)一-監(jiān)測(cè)清潔方法的波動(dòng)。

--手工清潔方法

  活性成分和清潔劑一驗(yàn)證方法(取樣點(diǎn)、測(cè)試次數(shù)相對(duì)減少)。

--自動(dòng)清潔方法(CIP，自動(dòng)清洗)

 最終淋洗水或清潔后淋洗水的監(jiān)測(cè)。

 

監(jiān)測(cè)頻率:定期，如每季度/設(shè)備組。